الأدوية المستعملة لعلاج الالتهابات الجرثومية
رغم أن كثيراً من الأمراض السارية تم احتوائها خلال المرحلة الماضية ومن خلال التطوير الذي طرأ على الصناعات الدوئية إلاّ إن الأمراض المعدية الجرثومية ما زالت سبباً هاماً للمرض والوفيات وخاصة في البلدان النامية. ونستطيع ان نقول ان التطوير الذي بدأت نتائجة تطل علينا في بداية الثمينينات من القرن الماضي ليس بالضروري ايجابيا, حيث وبنفس الفترة ظهرت امراض كثيرة منها جنون البقر والمواشي, انفلوانزا الطيور واخيرا وليس اخرا انفلوانزا الخنازير. واحتمال خطر ازدياد بعض الأمراض الجرثومية بسبب انتشار بعض الامراض كالسرطان وامراض الفيروسات وخاصة مرض الإيدز التي تعطل دفاعات المريض ضد الأمراض المعدية. قللت المضادات الجرثومية عدد المرضى والوفيات وزادت من فرص المصابين بأمراض جرثومية معدية على قيد الحياة وبقيت ضرورية لمعالجة هذه الأمراض الجرثومية، ويمكن تأخير ظهورها وانتشار المقاومة الجرثومية بألاستعمال المناسب لها.
المقاومة الجرثومية وألآلياتها لمضادات الجراثيم:
إن انتشار المقاومة الجرثومية آخذاً بالإزدياد، وإن ظهور مثل هذه المقاومة يعتمد جزئياً على اكتساب آليات جديدة للتدخل بفعالية للحد من انتشار جراثيم معزولة مقاومة بين المرضى. قد تعزى المقاومة الجرثومية للآليات التالية:
· نقل جينات تحوي ذات راموز مقاومة لمضادات الجراثيم متوضعة إما على البلازميد Plasmid أو على ترانسبسون transposons. الجراثيم المعوية مصدر شائع لمثل هذه الجينات التي ظهرت في كثير من الأنواع متضمنة نيسيرية السيلان (Gonorrhoeae Neisseria)
والنزلة المستديمة (Influenza.H).
· طفرة تلقائية للجراثيم: اختيار المقاومات المختلفة يسمح لذرية مقاومة موجودة سابقاً للظهور عقب المعالجة بمركب مضاد للجراثيم يعمل ضد كائنات حساسة مثلاً المرضى المعالجين لأمراض معدية بجرثوم المكورت العنقودية بمركب ريفامبيسين وحده غالباً ما ينمو لديهم جراثيم معزولة من المكورات العنقودية Aphylococcal من خلال أيام قليلة، قد تكون نسبة ضئيلة من جراثيم معوية مقاومة قادرة على إنتاج أنزيمات بيتا- لاكتاماز عالية المستوى مختارة بجاهزية بواسطة مركبات سيفالوسبورين وبنسيللينات واسعة الطيف ومركبات مونوباكتام Monobactams، بعض أنواع الجراثيم تكون مقاومة بصورة غير متجانسة لمركبات فلوروكوينولون (Fluoroquinolones) وتستطيع بالتالي أن يحصل اختيارها بواسطة الأدوية.
· تأثيرات محدثة بالمضادات الجرثوميةعلى النبيت الجرثومي االمعوي Microflora ينتج عن المعالجة بمضادات جرثومية بأنواع حساسة تصبح أقل شيوعاً وأنواع مقاومة بصورة طبيعية بصورة أكثر شيوعاً. يمكن للجينات المسؤولة عن مثل هذه المقاومة بين أنواع النبيت المعوي أن تنتقل إلى أمراض تسبب أمراضاً معدية، يعتقد أن عنقدية الرئة (Streptococcus Pneumonia) المقاومة للبنسيللين والمكورات المعوية (Enterococci) المقاومة لفانكومايسين نشأت بهذا التحول. تقسم الجراثيم للمقاومة يمكن ا للحد الأدنى بالالتزام بالمبادئ الأساسية التالية:
- استعمال المضادات الجرثومية الأكثر ملائمة بسبب العدوى ظهور مقاومة موضعية.
- استعمال جرعات كافية.
- التأكد من أن مجرى ومدة المعالجة تكتمل حتى النهاية.
معظم الأمراض الجرثومية المعدية تتطلب مضاد جرثومي منفرد إلا أنه في بعض الحالات قد يكون هنالك حاجة للمعالجة بمشاركة دوائين أو أكثر بآليات فعالية مختلفة لإنقاص ظهور المقاومة لحدها الأدنى بين أنواع معينة من الجراثيم – مثلاً معالجة أمراض معدية بجرثومة السل Mycobacterium Tuberculosis.
انتشار الجراثيم المقاومة: كان انتشار جراثيم مقاومة للمضادات الجرثومية قد اعتبر بصورة رئيسية على أنه مشكلة تترافق بسوء النظافة في المشافي، يساهم التلوث في نشر ذراري مقاومة من الجراثيم كما يتضح من تقارير عن حالات عدوى جرثومية مكتسبة من المشافي في السنوات الأخيرة. إدخال عدد من الإجراءات الصحية (Hygenic) تتضمن تسهيلات محسنة لغسل اليدين، عزل مرضى لديهم جراثيم مقاومة عديدة وتقنيات محسنة للتطهير (تعقيم)حين اجرأ العميات، كل ذلك أدى إلى انخفاض انتشار جراثيم ممرضة في المشافي.
أنتشار ذراري مقاومة لمضادات الجراثيم في المجتمع أدى لمشاكل في معالجة الأمراض المعدية في جهاز التنفس، جهاز الهضم، جهاز البول، الجلد والأنسجة الرخوة وكذلك في معالجة بعض الأمراض المنتقلة جنسياً والتهاب السحايا، ومن الصعب في كثير من المجتمعات المحافظة على عمليات التصحح. أمراض الطفولة المعدية شائعة في المجتمع لأن انتقال الجراثيم يحصل بسهولة، كذلك فإن الجراثيم المقاومة للأدوية تنتشر بسهولة بواسطة الأطفال وفيما بينهم.
هدم البنية التحتية الذي كثيراً ما يحصل في حالات الصراع المسلح وكذلك المجاعة والأزمات الاقتصادية تؤدي إلى تفشي أمراض معدية، ومثل هذا التفشي ينجم عن جراثيم لديها مقاومة مكتسبة آخذة بالتزايد ضد الأدوية. رغم أن الإجراءات الصحية هي الطريقة الرئيسية للسيطرة على انتشار جراثيم مقاومة للأدوية كما تسطير على الجراثيم الحساسة للأدوية فإن الاستعمال غير المناسب للمضادات الجرثومية يحتاج للتوعية، تتضمن الاستعمالات غير المناسبة إعطاء مضادات جرثومية عندما لا يكون لاستعمالها غير المناسبة إعطاء مضادات جرثومية عندما لا يكون لاستعمالها استطباب واستعمال مضادات جرثومية غير مناسبة، جرعات دون الجرعة المثلى، فترة استمرار المعالجة خطأ واستعمال صنف معين واحد من الأدوية بصورة مفرطة سوف يزيد أيضاً ظهور المقاومة، ومشاكل مثل سهولة حصول المرضى على مضادات جرثومية دون مراقبة والنوعية المتغيرة لبعض المنتجات قد تزيد أيضاً من ظهور المقاومة.
اختبار الحساسية للمضادات الجرثومية والمراقبة: معظم الأمراض الجرثومية المعدية تعالج على أساس تشخيص وبائي افتراضي حدد بواسطة القصة السريرية والمشاهدات الجسدية، يجب أن تعتمد المعالجة التجريبية (Empirical) على معطيات وبئية محلية حول الجراثيم الممرضة المرجح وجودها وأنماط الحساسية للمضادات الجرثومية، ولهذا السبب فإنا القدرة على اختبار حساسية الدواء المضاد للجراثيم لممرضات ذات أولوية تتضمن تلك التي تسبب مرض معد في المجتمع يجب أن تكون متوفرة بصورة مفضلة في عدة مخابر في مواقع جغرافية مختلفة في كافة البلدان وكحد أدنى يجب إجراء الاختبار في مختبر مرجعي وطني. يجب تجميع المعطيات حول العنقودية للذهبية (Staph.aureus) والزائفة الزنجارية Aeroginosa Pseudomonas والبكتريا الأمعائية (Enterobacteriaceae). يصعب عادة الحصول على المعلومات حول أمراض المجتمع المعدية المكتسبة إلا أنه يجب جمع معطيات حول عنقدية ذات الرئة Pneumonia Streptococcus، العقدية المقيحة St. pyogenes، الأشركية القولونية Coli. E، السلمونالة Salmonella وأنواغ الشيغلة (Shigella).
المجال محدود من المضادات الجرثومية أهمية لجراثيم مختلفة، فمثلاً المعاومات عن مقاومة عنقدية ذات الرئة لبنزيل بنسيللين، سيفالوسبورينات، سلفاميثوكسازول مع تريميثوبريم، اريثرومايسين وكلورامفينيكول يكون لها أعلى الأولويات. كما أن معلومات عن المقاومة للمضاد الجرثومي في المتفطرة السلية Tuberculosis Mycobacterium ونيسرية السيلان Gonorhoeae Neiseria مهمة أيضاً.
على المخابر أن تطبق طرقاً عالمية معترف بها لاختبار الحساسية المضادة للجراثيم ويجب أن تتضمن النتائج تحليل وتنقل بصورة مناسبة. ليست كافة الأمراض المعدية تتطلب معالجة مضادة للجراثيم نوعية، هنالك ضرورة لمحاكمة سريرية بعناية لتحديد ما إذا كانت المعالجة للأعراض كافية، يجب دوماً إجراء تحريات جرثومية قبل المعالجة حيثما يكون ذلك ممكناً عندما يكون سبب المرض غير مؤكد، في الأمراض المعدية الشديدة عندما يفشل المرض في الاستجابة للمعالجة التجريبية (Empirical) أو ينمو مرض معدْ جديد خلال مجرى المعالجة أو لأهداف الصحة العامة. يجب الحصول على عينات مناسبة لتلوين غرام لمستنب ولاختبار حساسية قبل المباشرة بمعالجة مضادة للجراثيم، وفي كثير من الحالات يكون التعرف على الجرثوم الممرض حياتي في تحديد المعالجة المضادة للجراثيم المناسبة، وبالعكس فإن عقديات بيتا الحالة للدم من زمرة (آ) تكون حساسة بصورة روتينية لمركب بنزيل بنسيللين وفينوكسي ميثيل بنسيللين مما يجعل اختبار الحساسية الإلزمامي غير ضروري.
المبادئ العامة لوصفات الأدوية المضادة للجراثيم.
طيف الفعالية: بصورة مثالية، يجب معرفة حساسية الجرثوم للمضاد الجرثومي واستعمال أكثر الأدوية فعالية وأسلمها في المرض المعد الذي يجب استعمال الدواء فيه، ينقص هذا الاحتمال اختيار الجراثيم للمقاومة ولالتهاب إضافية (Superinfection)، إلاّ أنه يفترض في معظم الحالات أن الجرثوم المشتبه به حساس لدواء معين وذلك بسبب خصائصه المعروفة من معطيات الترصد.
الحرائك الدوائية والتأثير الدوائي: يحدد الحرائك الدوائية والتأثير الدوائي لدواء مضاد للجراثيم ثلاثة عوامل: العمر النصفي في المصل، توزعه في أنسجة وسوائل البدن (مثلاً السائل الشوكي الدماغي) وتراكمه في خلايا البلعمة. يجب أن تكون الجرعة متوافقة مع العمر النصفي المصلي للدواء (مثلاً جرعة يومية منفردة من أدوية لها عمر نصفي مدته 20 – 10 ساعة) فالأدوية التي تحقق مستويات عالية داخل الخلية ضرورية لأمراض معدية بممرضات داخل الخلايا مثل أنواع المتدثرة (Clamydia) وليجونيللا (Legionella) والكوكسيلة البورنيتية (Burnitti Coxiella). وبالنسبة لمعظم الأمراض المعدية يكون تركيز دواء ما في موضع العدوى (مثلاً السائل المعوي، البول) يكون معلم حرائكه الدوائية الرئيسي. يساهم ارتباط جزء بسيط من الدواء ببروتينات البلازما في تحقيق تراكيز عالية خارج الخلايا، وبالعكس فإن مستويات الارتباط ببروتين البلازما أعلى من 85 – 80% لها وقع على مرور الدواء من الدم إلى أحياز خارج خلوية، ولكنها ليست بحد ذاتها مؤشراً على تراكيز دون المستويات العلاجية، ففي مرضى لديهم تضرر كلوي أو كبدي قد يكون إنقاص الجرعة متطلباً.
إعطاء الدواء فموياً مقابل إعطائه زرقاً: إعطاء الأدوية المضادة للجراثيم بأكثر الطرق ملائمة وبجرعات مثلى، لأن مستويات غير كافية في البلازما قد تؤدي إلى تنمية المقاومة، بعض الظروف السريرية (مثلاً: مرضى شديدي المرض أو مصابين بوهط "Collapse" أو ممن لديهم تعطل بالوظيفة المعوية) قد يتطلبون استعمال أدوية زرقية، لأن الامتصاص الممتاز لكثير من الأدوية الفموية (بما يتضمن أدوية بيتا لاكتام، كلورامفينيكول، دوكسي سيكلين ومركبات فلوروكوينولون) وعلاقة الكلفة بالفوائد المترافقة تجعل إعطاء الأدوية فموياً عادة أكثر شكل مناسب للمعالجة المضادة للجراثيم.
دور المريض وسهولة إعطاء الدواء: التراكيب الفموية هي أكثر ملائمة، وبصورة عامة أرخص وتترافق بتأثيرات ضارة أقل من التراكيب الزرقية. كذلك تتطلب التراكيب الزرقية أيضاً هيئة طبية مدربة على إعطائها ويمكن أن يكون لها تأثيرات ضارة لا تشاهد في أدوية تعطى فموياً.
ويفضل أن تعطى الأدوية الفموية بجرعات أقل. ان الاختيار الملائم لدواء لمرضى بصورة فردية تعتمد أيضًا على عوامل مثل عمر المريض، وجود مرض مستبطن، تعطل كلوي أو كبدي أو أرجي، معالجة متزامنة وفيما إذا كانت المريضة حاملاً.
العلاج المزدوج على نبيت جرثومي:
إذا كان لدوائين مضادين للجراثيم معدلات شفاء محتملة متماثلة بالكلفة والتحمل بصورة خاصة، فإن الدواء الذي له أقل تأثير ضار على النبيت الجرثومي البشري السوي يجب اختياره. فقد ينقص هذه التأثيرات الضارة أو قد يمنع حصولها وهي تأثيرات مرافقة للدواء المضاد للجراثيم مثل الإسهال، والمرض الالتهاب الإضافي المهبلي بأنواع المبيضات Candida.
قد يكون من الضروري في مواقع سريرية معينة استعمال دوائين أو أكثر لتحقيق التأثير المرغوب. الاستطبابات الشائعة للمعالجة بالمشاركة الدوائية هي:
· للحصول على تآزر مضاد للجراثيم (أي تأثير لا يمكن الحصول عليه بأي من الدوائين لوحده).
· لتأخير نمو مقاومة الجراثيم.
· لتوسيع طيف الفعالية المضادة للجراثيم ضد مرض معد عامله الممرض مجهول أو يشمل أكثر من نوع واحد من الجراثيم.
كلفة المعالجة: يفضل الدواء الأرخص إذا كانت الفعالية والتحمل قابلة للمقارنة. إلاّ أن الكلفة الكلية للمعالجة، وليس فقط كلفة الوحدة للدواء.
المضاد الجرثومي وخيارات المعالجة:
تعتمد تزكيات المعالجة المخبرية المبدئية للمرض المعدي على المعلومات الحالية لإنتشار المقاومة لمضادات الجراثيم. تعالج معظم الأمراض المعدية بصورة مبدئية على أساس الدليل السريري، دون معرفة نوع الجرثوم المسبب أو حساسيته. ولما كان انتشار المقاومة يختلف بصورة معتبرة من مجتمع إلى آخر فإن التوصيات تقدم كسلسلة خيارات. إن الاختيار المحلي لخيار معالجة سوف يتأثر بانتشار المقاومة، وتوفر وتحمل المضاد الجرثومي وكلفة الفترة الزمنية للمعالجة في مجال مضادات الجراثيم المستعملة يتطابق بصورة رئيسية مع قائمة الأدوية الأساسية النموذجية للصحة العالمية.
يعتمد الاستعمال المنطقي لكثير من الأصناف المختلفة لمضادات الجراثيم على نقاط المناقشة المذكورة أعلاه. بسبب التوافق غير الثابت للأدوية واختلاف احتياجها من قبل المرضى – كنتيجة اختلاف بالعمر – فرط حساسية وعوامل تؤثر على المصير الاستقلابي بالجسم – لا تعطى الخيارات على أساس أفضل اختيار. إن مجال المضادات الجرثومية واسع إلا أن معظم الحالات يمكن تدبرها بأدوية معروفة جيداً وليس بأحدث الأدوية. تحصر بعض المضادات للجرثوميات كأدوية احتياطية. مضاد الجراثيم الاحتياطي هو دواء مفيد لمجال واسع من الأمراض المعدية إلا أنه بسبب الضرورة لإنقاص احتمال خطر تنمية مقاومة وبسبب الكفة العالية الثمن نسبياً فإنه من غير المناسب تزكية استعماله دون قيود.
أنواع المضادات الجرثومية من مركبات بيتا لاكتام:
المقاومة لأدوية بيتا لاكتام المضادة للجراثيم هي بصورة عامة ناجمة عن انتاج انزيم Lactamasis في المكورات العنقودية والمكورات المعوية وأنواع المستديمة Haemophilus والمكورات البنية وأنواع الزائفة Psedomonas.
تحصل أيضاً آليات غير أنزيمية في عدد من هذه الأنواع وفي غيرها مثل عقدية ذات الرئة ومكورات معوية. كثير من المضادات الجرثومية من مركبات بيتا لاكتام الجديد تضمنتها قائمة الأدوية الأساسية النموذجية لمنظمة الصحة العالمية كمضادات جرثومية احتياطية. ولكي يحافظ على فعالية هذه المضادات الجرثومية يوصى بأن تستعمل هذه الأدوية فقط حيث تكون معدلات المقاومة لكافة الأدوية الأساسية المناسبة بصورة سوية عالية أو لاستطبابات نوعية كما هو مدرج أدناه:
يظاف الى بيتا لاكتاماز مركب Amoxicillin + Acid Clavulanic ويكون مقاوماً لكثير من الأنزيمات التي تنتجها جراثيم معوية وأنواع من العصوانية Bacteroides. هناك استطباب نوعي لاستعماله في التهابات جرثومية متعددة Polymicrobial ذات علاقة بحالات جراحية في السبيل المعوي والسبيل التناسلي للأنثى. يبقى الأموكسيسيللين فعالاً ضد الكثير من الجراثيم الشائعة مثل ذراري عقديات بيتا الحالة للدم Strep.Haemolytis ونسبة عالية من ذراري المستديمة النزلية Influenzae Haemophilus في كثير من البلدان.
كثير من السيفالوسبورينات الفعالة ضد الجراثيم إيجابية والجراثيم سلبية الغرام تستعمل الآن بصورة واسعة لمعالجة الالتهابات تشمل قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية النموذجية Ceftiaxone كدواء احتياطي لمعالجة التهاب السحايا الناجم عن عقدية ذات الرئة في مناطق حيث يكون حدوث مقاومة للبنسيللينات عالياً أدرجت في جدول كمثال زمرة علاجية لأن نتائج الاختبارات السريرية لها تشير إلى أن Cefotaxime له فعالية بصورة متساوية وقد يفضل في بعض المشافي ومراكز المعالجة. Ceftriaxone يوصى به بصورة نوعية لمعالجة السيلان والقريح (Chancroid) حيث تكون المقاومة لمضادات جرثومية أخرى شائعة. لوحظ كذلك أن عدة سيفالوسبورينات أخرى Cefalosporins مثل Cefuroxime هي الآن مستعملة بصورة واسعة للوقاية الكيميائية في الجراحة وفي معالجة الالتهابات التنفسية.
هذه السيفالوسبورينات ليست بنفس الفعالية كمركب Ceftraxone أو Cefotaxime في معالجة التهاب السحايا الناجم عن عقدية ذات الرئة. إلا أنها قد تكون مستعملة كبدائل للوقاية الكيميائية في الجراحة أو في معالجة الالتهابات التنفسية في مناطق المقاومة للبنسيللين. الوقاية الكيميائية في الجراحة يجب أن تكن محدودة بحدود دنيا من الجرعات اللازمة لضمان الفعالية، عادة جرعة أو جرعتين. تتضمن لائحة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية النموذجية Ceftazidime لأنه فعال ضد الزائفة الزنجارية Pscudomonas aeruginosa يوصي بوجوب استعماله عندما يكون انتشار المقاومة للجنتامايسين غالباً أو عندما تكون المقاومة للجنتامايسين فقط موثقة في مريض معين.
إن مركب الـ Cilastatin + Imipenem هو مضاد جرثومي من بيتا لاكتام واسع الطيف متضمن كدواء احتياطي لمعالجة الالتهابات الشديدة بجراثيم المكورات العنقودية الذهبية والزائفة الزنجارية وأنواع Acinetobacter مقاومة لكافة المضادات الجرثومية المناسبة بصورة سوية. مثل هذه الجراثيم المقاومة موجودة عادة فقط في مشافي العناية من الدرجة الثالثة وبصورة خاصة في وحدات العناية المشددة حيث يكون استعمال المضادات الجرثومية عالياً.
مركبات الفلوروكوينولون Fluoroquinolones:
إن السيبروفلوكساسين هو أحد مركبات مجموعة الفلوروكوينولون من المضادات الجرثومية رغم أنه مدرج الآن كدواء أساسي فإن التكاليف بالمقارننة بمنتجات بديلة واسعة الطيف سوف تكون عاملاً مهماً للإختبار. إن السيبروفلوكساسين ومركبات أخرى معينة من زمرة الفلوروكوينولون قد تكون لا تزال تعتبر ذات قيمة كعوامل احتياطية. قد يتطلب استعمالها أن تكون محصورة بالحالات التالية:
· للحمة التيفية والتهابات السلمونلة الجهازية الأخرى حيث تكون أنواع السلمونلة موجودة وهي مقاومة للكلورام فنيكول والأموكسيسيللين والسلفاميتول كسازرل + ثري ميتوبريم.
· إصابات الشيغيلة الشديدة حيث تكون ذراري أنواع الشيغيلة موجودة وهي مقاومة للأمبيسيللين والكلورام فنيكول والسلفاميتوكسازل + ثري ميتوبريم والتتراسيكلينات والناليديكسيك أسيد.
· للسيلان والقريح كبدائل عن السيفالوسبورينات، يكون الاستعمال عن طريق الفم مناسباً.
· لأجل التهابات معينة مكتسبة في المشافي ناجمة عن عصيات سلبية الغرام تتضمن الأشريكية القولونية وأنواع الكلبسيلة Klebsiella والزائفة الزنجارية التي تكون مقاومة لأدوية أساسية مثل الأموكسيسيللين والكلورام فنيكول والجنتامايسين.
الفانكومايسين Vancomycin:
إن ذراري المكورات العنقودية الذهبية المقاومة للمثيسيللين Methicillin تكون عادة مقاومة لكافة المضادات الجرثومية من مركبات Lactam وأيضاً لأدوية غير متعلقة بها بنيوياً مثل الأريترومايسين، كليندامايسين، كلورام فنيكول، تتراسيكلينات والأمينوغلوكوسيدات. والدواء الاحتياطي الفعال الوحيد للالتهابات الناجمة عن هذه الجراثيم متعددة المقاومة هو فانكومايسين الذي هو غالي الثمن ويعطى في الوريد.
الأدوية البديلة:
كثير من الأدوية التي تتضمنها قائمة منظمة الصحة العالمية للأدوية الأساسية التي يسبقها الرمز (d) للإشارة بأنها موجودة كمثال عن زمرة علاجية، وأن مختلف الأدوية يمكن أن تستخدم كبدائل. من الواجب أن يكون هذا مفهوماً عندما تختار الأدوية على مستوى وطني لأن اختيارها يتأثر بالمقارنة مع الكلفة ويتوافر منتجات متكافئة.
أمثلة على البدائل المقبولة:
· Ciprofloxcin : Ofloxacin. Cloxacillin : Flucloxacillin, Nafcillin.
· Dicloxacillin or Oxacillin. Cefotaxime : Ceftraison.
· Cefalotin : Cefazolin. Cefradine : Cefalexin
رغم أن هذه الأدوية متشابهة بالمقارنة إلا أن الجرعات يمكن أن تختلف.
